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药学知识专栏——影响片剂溶出度的因素分析(三)

发表时间:2022-05-26 07:39作者:rised

3溶出度方法层面的影响因素


3.1溶出检测仪器

溶出仪不同品牌、型号及所处环境等都可能使检测结果出现偏差。同台面使用离心机、涡旋仪等设备,产生的振动会使溶出仪转杆异动;溶出仪转杆长时间使用而不重新定高、介质流体动力学状态及固体表面流体剪切速度改变,也可使溶出速度异常。
转篮法还应注意检查转篮形状完整性、取样针大小与高度等因素,排除篮体及非配套取样针对待测药物溶出环境的影响。此外,自动取样装置取样针滤头的清洗程度和溶出仪外围水箱高度合格与否也不容忽视,应避免试验环境差异引起的溶出误差。
溶出仪出厂、安装、移动、维修后及使用中每隔6个月,需按《药物溶出度仪机械验证指导原则》进行机械验证,以保持溶出介质正常流动状态和溶出数据平行性。
溶出仪校正还可辅以非崩解型水杨酸片、崩解型泼尼松片或马来酸氯苯那敏缓释片,用来检查仪器适应性。但标准品存在不均匀和不稳定的缺陷,欧洲和日本暂时不对标准片的使用进行规定且不建议单纯依靠标准片校准规程。国内常选择药品审评中心(CDE)推荐的水杨酸片辅助确认溶出仪的适用性及性能。


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3.2溶出度试验

3.2.1溶出度试验方法

溶出方法设定需根据药典与指导原则规定,结合美国FDA官网的DissolutionMethodsDatabase和日本JP-OrangebookHomePage的QualityReevaluation推荐,建立有区分力溶出曲线。
国内片剂溶出试验多选择桨法,少数使用篮法(如磷酸西格列汀片)。鉴于机体不同消化吸收部位pH值呈梯度变化,使得弱碱性和弱酸性药物的溶出速度和吸收速度在肠胃中趋势相反,故选择溶出介质pH值时,应考虑不同溶出曲线的价值差异,整体看待多条溶出曲线。
介质体积多选用900ml,但具体选定时要充分考虑原料药溶解性、规格、漏槽条件等因素,若介质体积过大,易造成溶出曲线区分力下降,影响溶出结果判断,如阿普唑仑片便可选用500ml的介质用量。
在pH6.8介质中,搅拌转速对格列齐特缓释片的释放影响较大,建议由小到大尝试选择,转速过大则影响溶出度区分力,而一些崩散或溶蚀后沉积为大堆积体的片剂可加大转速,避免溶出假象。
一般溶出试验以6个剂量单位进行,仿制药溶出度标准建立时受试和参比制剂各取12片。待测样品必须过滤,以防止不溶性辅料或正在溶解的药物颗粒影响吸光度值;介质需经脱气处理,避免空气吸附在片剂与颗粒表面,或堵塞转篮网眼;投样时片剂位置应在溶出杯的特定位置,如果贴壁则可能造成溶出结果RSD值偏大,而在搅拌桨上加挂沉降篮的方法可减弱雷尼替丁片RSD值偏大的程度。
对于介质中需要加入表面活性剂来检测难溶性片剂(如辛伐他汀片、阿哌沙班片)的情况,可根据美国或日本橙皮书推荐,结合API溶解度与漏槽条件,探索适宜的表面活性剂浓度,但不可过于加大用量,以免影响溶出结果的区分度。量取时介质宜沿量具壁缓慢倒入,以免泡沫过多,影响加入体积。

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3.2.2溶出量分析方法

溶出量检测优选高效液相色谱法,以保证高精度。对于难溶性或小规格药物,如克拉霉素片,滤膜吸附对溶出度干扰很大,需对滤膜进行吸附验证,以选取合适的滤材;测定方法要进行必要的准确度、精密度、专属性、线性范围和耐用性等验证。
中国药典2015年版规定溶出量范围一般为限度的±30%,如规定了限度范围,则应为下限的-20%至上限的+20%。并根据检测结果验证溶出曲线区分力,保证溶出试验准确度。
此外,片剂的崩解或溶蚀速度,介质中崩解颗粒的大小或溶蚀粉末的运动状态(堆积或分散),片剂及其分散物是否黏桨、黏杯,各药片间形态变化是否一致等现象也日益引起了研究者的重视,成为了评价溶出度结果的重要组成部分。
已有报道采用近红外成像技术检测崩解剂性质、原位相干反斯托克斯-拉曼散射显微术结合技术对片剂表面进行成像、聚焦光束反射技术检测晶型转化与片剂材料聚集情况等,通过这些技术进行评估来推测处方工艺的合理性,辅助溶出度结果判断。


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4结语


片剂药学研发阶段的关键是通过处方与工艺的优化,求得可压性、稳定性与溶出度间的合理平衡。对于辅料,要明确特性,优化种类与用量;对于工艺,要完善操作,调控参数与步骤。要各方面综合考虑、平衡取舍,不唯处方筛选为重,不唯工艺优化当先,溶出操作有序莫混漏,检测分析真实可追溯。
依据API性质、待选辅料特征及预期工艺要点等综合评估影响溶出度的因素,由大到小依次优化补充,如难溶性药物要关注API粒径、崩解效果、辅料亲水性,粉末直压工艺要注重干黏合剂与润滑剂配比、填充剂可压性、物料混合均匀性等。
生物药剂学分类系统(BCS)Ⅰ和部分Ⅲ类药物,应当明确其在pH1.2介质中的溶出行为,结合人体胃肠道的pH梯度,完善处方工艺和溶出方法,争取溶出曲线可作为生物等效性豁免申请的必要数据支持;对于BCSⅡ类药物,应探索强区分力曲线,建立体内外相关性,提高片剂体内行为的质控预测精准度。总之,片剂溶出影响因素复杂而多变,难以预测,现实研究宜多查询、多探讨,点点积累、步步完善。


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