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药学知识专栏——影响片剂溶出度的因素分析(一)

发表时间:2022-05-21 07:34
之前给大家分享过溶出度仪中影响溶出测定的若干因素,今天我们从片剂原辅料性质与处方选择、工艺开发与优化、溶出方法分析与验证等方面,对影响片剂溶出度的制备因素和检测多个维度的因素进行概述,并结合实际经验,分层次总结、多方面讨论,为片剂工艺的开发提供帮助。



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1 处方层面的影响因素


1.1 原料药

1.1.1粒径


粒径对可溶性药物的溶解度和溶出度影响不大。而难溶性药物粒径越小,与介质接触面积越大,溶出速度越快。
对于粒径要求严格的难溶性药物,多以气流粉碎法获得较小粒径,以符合溶出速度的需要,如格列美脲片要控制药物活性成分(API)的粒径D90、D50、D10分别小于10.0、3.5和0.6µm,奥美沙坦酯片需使D90、D50、D10分别在3.02、1.30和0.77µm之内。
但此法要调定粉碎气压、控制进样速度,不然气流的剪切作用及物料间的冲击、碰撞和摩擦作用不均匀,所得药物粒径的分布范围可能较大。笔者在以台式气流粉碎机控制阿哌沙班粒径D90于约10µm时亦受此限制,只得不断检测粒度分布,调整并稳定参数,以减小分布范围。
对于疏水性药物,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子可能发生重聚集,达一定程度后又会促使片剂疏水性增加,反而不利于溶出,且在胃中不稳定及有胃刺激性的药物也不适合微粉化处理。
所以,控制粒径务必逐级比较,以获得合适的粒度分布为宜,避免盲目追求最小化,徒增工艺成本。



1.1.2结晶


药物晶型间溶解性的差异常会导致溶出度变动,如吡罗昔康PII晶型所制片剂的溶出行为较PI晶型的优异。药物稳定型结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形结晶溶出速度较快,但在贮存中或服用后可发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。
研究表明,新生霉素的晶型药物难溶而无疗效,常用溶解度与溶解速度比结晶型大10倍的无定形压制片剂,但贮存过程中会逐渐转化为结晶型,使药物溶出度下降。溶剂介导的物理结晶变化也是影响溶出度的重要原因。
溶剂化后,药物固态相的溶出度大小展现出有机溶剂化物>无水物>水合物的趋势,如琥珀酸磺胺嘧啶无水物的溶解度为水合物的近4倍,约为戊醇化物的50%。部分晶体药物如茶碱片,加工过程甚至可能经历多次无水→水合→无水的循环固态相变。
因此,制剂研发时一定要注意监测加热、粉碎、干燥、湿法制粒、压片等过程中晶型转换及溶剂化对溶解度的影响;仿制药**与原研药物为同样的晶型,以保证溶出度和疗效一致。


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1.2辅料

1.2.1填充剂


无生理活性的赋形剂几乎不存在,乳糖能对螺内酯产生吸附以致释放不完全,并降低40℃、相对湿度(RH)75%条件下含交联聚维酮片剂的溶出度。相比而言,微晶纤维素对于对乙酰氨基酚片溶出速率常数的增加作用较明显。
若填充剂难溶于水且具有吸附能力,则被吸附的药物较难释放,溶出度降低,如三硅酸铝和碳酸镁对阿托品的吸附。
中药制剂中,蔗糖的吸湿和再次干燥可能使片剂在长期贮存过程中发生硬度变化,引起崩解或溶出不合格,故需注重包装的隔湿能力。2种或以上填充剂混合使用时,片剂硬度与崩解时限多介于二者单用时的数值之间,应结合可压性和溶出度选择适当比例。



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1.2.2黏合剂


细粒或粉末间的黏结力是制粒的基础,黏结力过度则会延缓溶出,如羧甲纤维素钠能显著降低苯巴比妥片和非那西汀片的溶出速度。
不同种类黏合剂对药物溶出度影响各异,乙基纤维素使片剂硬度大、脆性低、溶出度差;淀粉浆可胶凝,却不完全,与新型黏合剂相比,对溶出度的影响较小;通过调节预胶化淀粉浆的浓度,可改善颗粒可压性,缓解整粒时间长及粒度偏大、偏硬等问题,优化压片工序与溶出度;聚维酮则能通过促进水分湿润颗粒而渗入片剂内部,利于药物溶出。
同种类黏合剂的型号对片剂溶出度的影响也各不相同,如随羟丙甲纤维素相对分子质量增大,凝胶层分子链加长、黏度增加,水难溶性药物如头孢克洛缓释片、吲哚美辛骨架片释放减缓,而水溶性药物如卡托普利、扑尔敏受到的影响则不大。
通常黏合剂的加入温度、方式、速度和时间均可能在一定程度上影响溶出度,故对与溶出度有联系的黏合液的配制工艺也须注意考察。


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1.2.3崩解剂


崩解剂吸水产生膨胀力,使片剂内部结合力瓦解、暴露于介质的表面积增大、溶出加快。如玉米淀粉-预胶化淀粉在人消化道pH范围内能快速膨胀,致使片剂结构被破坏,加速药物溶出;
部分超级崩解剂则通过形成网状亲水通路,快速将水分引入基质中,发挥崩散效应。交联聚维酮的崩解作用即源于毛细管活性和水化能力,且大颗粒比小颗粒崩解力更强;
羧甲淀粉钠则能部分或完全消除疏水性润滑剂对毛细管亲水通道造成的抑制效应,增加压片力但不会明显影响其崩解速度,但吸潮后崩解能力会降低,故多以外加法添加。
多数崩解剂如交联羧甲纤维素钠,选择内外加法,以弱化内加法起始崩解迟缓和外加法二次崩解较慢的缺点。实践中,片剂处方的整体吸湿性越大,超级崩解剂效率下降越大,且片剂粉末溶解速度越快,崩解作用对溶出度的影响越大。


1.2.4润滑剂


疏水性润滑剂能均匀覆盖或包裹于药物粒子表面,阻碍介质透入片剂孔隙,减缓溶出;亲水性润滑剂则能促进药物与溶媒接触后的分散作用,对溶出有一定的加速作用。
盐酸雷尼替丁片中高比例的硬脂酸镁经长时间或高强度混合,层状晶体结构可在原料药和其他赋形剂上形成疏水膜,降低硬度、延长药物崩解和释放时间。
在pH1.2介质中,硬脂酸镁在盐酸二甲双胍片表面会衍生出更难溶的硬脂酸,使片剂有效表面积相较于pH6.8介质中降低15%,溶出速度更慢。十八烷基富马酸钠的疏水性和溶出抑制作用则弱于硬脂酸镁,以之取代磷酸西格列汀片中的硬脂酸镁(1.7%),笔者发现溶出抑制效应明显减弱,但片面光滑度较原硬脂酸镁(3.4%)制品差,二者总量低于3.0%时还出现黏冲现象。
添加聚乙二醇4000和6000制得片剂的崩解和溶出几乎不受影响。二氧化硅吸附难溶性药物后所制得的片剂硬度大、表面积增加,崩解时限缩短。笔者将胶态二氧化硅的处方量由0.3%调至1.0%,阿卡波糖片的厚度、溶出度及其相对标准偏差(RSD)值都有所增加。
所以,要结合原辅料性质和工艺限制,筛选适合的润滑剂种类和比例,维持润滑效果、溶出与片剂成型能力间的平衡。此外,不同润滑剂也各有功能侧重方向,如硬脂酸镁优于抗黏、滑石粉利于助流,研究中也要根据工艺要求综合选择。


1.2.5表面活性剂


表面活性剂能改善片剂润湿性,降低界面张力,并防止崩解产生的细小粒子聚结,增加颗粒的有效表面积,提高溶出和吸收性能,常用的有Tween-80、十二烷基硫酸钠等。
在阿司匹林、对乙酰氨基酚等疏水性片剂的溶出试验中,介质不易渗入孔隙,往往产生崩解不良现象,表面活性剂的润湿作用可增加此类药物与水之间的亲和力,改善溶出。阿托伐他汀钙片、布洛芬分散片和西咪替丁分散片,处方中如添加十二烷基硫酸钠,可使药物在水中均匀分散,溶出速度明显提高。
枸橼酸西地那非片可与十二烷基硫酸钠、麦芽糊精和甘露醇制成干泡沫颗粒,进而与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合压制成干泡沫片,以提高药物溶出度。但片剂研发中出于溶血考虑,表面活性剂的应用要注意控制用量和使用频率,一般不作为改善溶出度的普选措施。



1.3物料组合


片剂处方中不同功能的辅料的亲疏水性、用量比例、加入顺序等都可能影响压片质量和溶出行为。通常,疏水性药物中加入适当比例的亲水性辅料,如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、聚维酮、聚乙二醇等,有利于改善润湿性,促进溶出。
如睾酮与β-环糊精能形成高度膨胀的亲水包合物,可直接压片成型,溶出速度比以纤维素为赋形剂的片剂高1个数量级;将吲哚美辛与聚乙二醇6000制成的固体分散物粉碎,再加入辅料压片,溶出度也能明显改善蜡脂等)制备的分散体则会延缓药物溶出。
片剂吸湿常可导致其物理性能和溶出度下降,因此对于易吸湿辅料,如二氧化硅、山梨醇、交联聚维酮、硫酸钙、羧甲纤维素钠等,应尽量避免大量组合使用,并注意在低湿条件贮存。
处方内部酸碱环境方面,富马酸和枸橼酸可造成局部酸性,增加主药在肠道pH值环境下的溶解度和溶出度。阿伐那非片中须加入富马酸促溶解,处方中富马酸的用量、单独制粒工艺及加入次序均可影响溶出度。



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