药学知识专栏——影响片剂溶出度的因素分析(二)-天津市海益达仪器设备有限公司

2工艺层面的影响因素

双锥型、V型和三维型等混合机的形态、尺寸、材质、表面情况等都能影响混合效果及溶出速度，可从物料填充量、装填方式、转动速度及混合时间等方面控制工艺参数，调节溶出行为。加入疏水性润滑剂后，通常混合时间越长、转速越快，溶出度受抑制程度越大。

因而混合条件要结合仪器能力与含量均匀度选定，不宜仅为混合效果而过度提升混合强度。同条件下，小剂量原料药配成溶液后与辅料混合，较直接和辅料混合，分散均匀度高，更利于溶出。有些低溶解性片剂，如格列美脲片，用空白辅料制粒，再外加原料药混合、压片，也能改善溶出度。

同处方不同制粒法所得颗粒的形状、大小、密度、强度不尽相同，崩解能力多有差别。干法制粒时压辊压力过高、湿法制粒时搅拌强度大或时间长，都可能导致颗粒较硬、崩解与溶出速度变缓；一步制粒时黏合剂的喷雾量、喷雾速度、喷嘴高度等参数会影响颗粒的粒径大小、均匀性和润湿程度等性质，进而影响溶出度。

湿法制粒时常会由于容器内已被润湿饱和，在后续加入与第一批等量的黏合剂时出现软材过湿、颗粒硬度和粒度偏大、溶出减缓的现象，因此需要调整后几批黏合剂的用量。

一步制粒工艺过程中，有时会由于原辅料粒径与密度过小，导致部分穿透过滤袋和分布板而大量损失，笔者在实践中发现300g的小批量物料，尤其是玉米淀粉，在流化床中的损失量近15％，这会严重影响阿卡波糖片的处方比例与溶出度；该问题可通过优化工艺与更换大粒径辅料解决。

整粒所用筛网的材质、形状、大小，整粒方法、速度等，也可能通过改变颗粒性质而影响溶出度。制粒效果多以粒度分布、流动性、颗粒硬度、堆密度等指标衡量，工艺开发时则需基于颗粒性质，结合片体状态，不断完善流程与参数，以满足溶出限度。

当被干燥物料表面的水蒸气分压大于干燥介质中水蒸气分压时，干燥得以进行。厢式干燥易结快，可溶性成分会随物料内部水分的蒸发向外表面扩散并沉积，导致含量不均匀。

在控制颗粒含水量相同的情况下，笔者对比了流化床干燥和烘箱干燥制得的阿昔洛韦颗粒压片后的溶出速度，结果前者溶出稍快，这可能是流化床干燥使颗粒疏松程度或粒子撞击所致的粉末比例增加所致。

干燥物料的水分多控制在3％左右，具体则需根据项目物料与工艺特征上下浮动，含水量高则影响片剂的崩解和贮存，但也不可过度干燥，因为颗粒水分含量过低，就需要更高的压力才能制得所需硬度的片剂，无形中增加了对工艺和设备的要求。

强塑性物料如微晶纤维素在压力增至一定程度时，颗粒会破碎，总表面积增大，可能加快药物的崩解和溶出速度；继续增大压力，塑性变化的颗粒则会借助分子间力、静电力结合成坚固致密的片体，使孔隙率减小，液体不易透入，导致崩解延缓。

而强弹性物料如磷酸氢钙受压后可弹性复原，使孔隙率增大，导致片剂硬度降低甚至破裂。两类辅料混合使用则可能改善片剂成型能力和孔隙率，改善溶出。压片压力所调控的片剂硬度对多数药品的溶出影响较大。

保持物料适宜的流动性、避免压片时的振荡，有利于保证片剂含量与溶出度的均匀性。研究显示，片内微粉化原料药负荷、填充深度和冲模分离距离、片剂硬度、片体切割等都可能不同程度地影响片剂溶出度。

若包衣前增塑剂搅拌时间不足，未进入聚合物相的增塑剂液滴和被增塑的聚合物相都被喷到片面，会导致膜分布不均，影响溶出时包衣膜的破裂速度。

包衣膜处方中，表面极性不同的色素如二氧化钛与氧化铁，抗黏剂如滑石粉，表面活性剂如Tween-20等，这些添加剂都对溶出或释放产生影响。

包衣过程中片芯水分、喷枪压力与高度、供液泵转速、包衣锅转速、鼓风与引风频率及温度等则会通过调节包衣层厚度、包衣膜分布均匀度、包衣膜密度及包衣表面光滑度等，对片剂溶出度产生影响，如双氯芬酸钠缓释片中包衣膜厚度与交联羧甲纤维素钠用量可共同影响释放速度。

包衣前后片剂含水量的变化可能通过改变润湿性导致溶出异常，如果干燥过程中难以控制水分，可考虑降低素片水分以限制包衣后的含水量。总之，调控片剂表面湿润速度和干燥速度平衡的工艺参数，及包衣液的固含量、用量、型号等信息都应注意考察，研究过程中避免无故更换。